Трижды негативный РМЖ: классификация, диагностика и наблюдение

Тройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) – это собирательный термин, которым называют опухоли молочной железы, у которых нет рецепторов эстрогена (РЭ), рецепторов прогестерона (РП) и рецепторов эпидермального фактора роста (HER2), т. е. нет никаких точек приложения для гормонального или анти-HER2 таргетного лечения. На сегодняшний день основным¹ методом лечения ТНРМЖ является химиотерапия. Это заболевание ведет себя более агрессивно, чем другие виды РМЖ.

Невезение или статистика?

• Каждые 9 мин в мире регистрируется новый случай РМЖ.
• Каждые 24 мин в мире регистрируется 1 смерть от РМЖ.
• Прирост заболеваемости РМЖ за последние 10 лет составил +20% в мире (причина роста – более ранняя и эффективная диагностика).
• Смертность за 10 лет уменьшилась на 10% в мире (причина – более эффективное лечение и более ранняя диагностика).
• В РФ рак молочной железы находится на 1-м месте по заболеваемости раком у женщин.
• 8% заболевших женщин в РФ обращаются к врачам только на IV стадии (очень поздняя диагностика).
• В РФ новый диагноз РМЖ ежегодно ставят 74 490 женщинам (2019).
• ТНРМЖ – этот «лотерейный билет» получают 12–17% заболевших раком молочной железы женщин в мире, что составляет более 200 000 случаев в год.
• По сравнению с гормон-положительным РМЖ ТНРМЖ чаще диагностируется у женщин моложе 40 лет.

Факторы риска, из-за которых на «рулетке» может выпасть диагноз ТНРМЖ

• Положительный статус мутаций BRCA – он обнаруживается² у 20% пациентов ТНРМЖ, поэтому любой пациент с ТНРМЖ младше 60 лет должен пройти тестирование на гены предрасположенности BRCA.
• Раса – несколько демографических исследований³ показали, что афроамериканские женщины имеют более высокий риск ТНРМЖ по сравнению с белыми женщинами.
• Пременопаузальный статус – в период пременопаузы частота диагностики ТНРМЖ выше⁴, чем в постменопаузальный период.
• Другие факторы: ожирение и молодой возраст первой беременности связаны с повышенным риском ТНРМЖ, в то время как грудное вскармливание и несколько родов (более одних) снижают риски⁵.

Классификации ТНРМЖ

Почему важно заглянуть в этот темный лес с непонятными словами, баллами и процентами? Да потому что любая пациентка с диагнозом РМЖ будет классифицирована в одну из этих групп, так что надо понимать, что за этими странными словами стоит.

Первое и главное – ТНРМЖ не является единым заболеванием, а объединяет множество подтипов с выраженной гистопатологической, молекулярной и геномной неоднородностью. Молекулярное разнообразие ТНРМЖ может помочь выявить новые пути, способные стать терапевтическими мишенями.

Второе: все базальные раки – трижды негативные, но не все трижды негативные – базальные. Странная формула, но она не так сложна, как кажется.

Теперь о типах.

Люминальный LAR (подтип ТНРМЖ с экспрессией рецепторов андрогенов) – не совсем трижды негативный, но и не позитивный

• люминальный А+В;
• HER2-обогащенный 1+;
• чувствительность к химиотерапии хорошая;
• дополнительные методы терапии: PIK3CA/mTOR, CDK 4/6, антиандрогены.

Базальный 

• базальноподобный (БП);
• с низкой экспрессией каудина.

Старая классификация Sorlie et al, PNAS, 2003 

1. БП-1;
2. БП-2;
3. иммуномодуляторный;
4. подобный мезенхимальной стволовой клетке;
5. люминальный РА-экспрессирующий (LAR).

Новая, актуальная⁶  классификация Burstein et al, Clinical Cancer Research, 2015

1. LAR;
2. мезенхимальный;
3. базальноподобный иммуно-супрессивный;
4. базальноподобный иммуно-активный.

Базальный РМЖ характеризуется⁷ геномной экспрессией «базального кластера» – уникального кластера генов, который включает в себя рецептор эпидермального фактора роста (EGFR, также называемый HER1), базальные цитокератины 5/6, c-Kit, кластер пролиферации. Его отличительной чертой является также низкая экспрессия генов, связанных с гормональными рецепторами и HER2. Так, например, ген супрессора опухоли p53 (TP53) и несколько генов репарации ДНК, особенно гены восприимчивости к раку молочной железы (BRCA), в ТНРМЖ либо мутируют, либо аномально экспрессируются. Эти молекулярные особенности могут иметь последствия⁸ для чувствительности химиотерапии к платине и другим непосредственно повреждающим ДНК агентам.

Молекулярные подтипы РМЖ:

• люминальный А подтип (РЭ+, РП+, Ki67 < 20%);
• люминальный В HER2+ подтип трижды позитивный (РЭ+, РП любой, Ki67 > 20%, HER2+ гиперэкспрессия);
• люминальный В HER2- подтип (РЭ+, РП любой, Ki67 > 20%, HER2-);
• HER2+ обогащенный подтип, нелюминальный (РП-, РЭ-, HER2+ гиперэкспрессия);
• тройной негативный подтип (РЭ-, РП-, HER2-).

Уровень TILs (уровень опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов) – это важный фактор для прогнозирования течения болезни. Чем выше TILs – тем лучше прогноз. При ТНРМЖ был выявлен наибольший процент лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль: TILs – фенотип с TILs > 50% у 11% ТНРМЖ – это классный показатель, который помогает врачам делать свои прогнозы.

Портрет классического ТНРМЖ

• Чаще встречается у молодых женщин и носительниц BRCA+ мутаций.
• 30% прогрессируют в первые годы после первичного лечения.
• В течение первых 5 лет высок риск ранних рецидивов, далее риск снижается.
• Высокая частота метастазирования в ЦНС и во внутренние органы.
• Медиана выживаемости при метастатическом процессе – 13 месяцев.

ТНРМЖ характеризуется быстрым ростом и в отличие от рецептор-гормон-положительного рака чаще диагностируется клинически, а не маммографически. Для него характерны также интервальные рецидивы (между маммографиями).

Казалось бы: ТНРМЖ – как лысая коленка, не за что зацепиться (ведь нет никаких рецепторов и гиперэкспрессии HER2). Но оказалось, что мы видим только вершину айсберга, охаем и ахаем вокруг этого скалистого необитаемого острова под названием ТНРМЖ, не зная, как подступиться, а на самом деле в его глубине имеются лазейки, в которые могут проникнуть соответствующие препараты. Поэтому предлагаю надеть скафандры и нырнуть в глубину, чтобы постичь молекулярную неоднородность (микрочипы ДНК) этого таинственного скалистого острова под названием ТНРМЖ.

Портрет базальноподобного ТНРМЖ (ТН-БП РМЖ)

• Протоковый неспецифического типа.
• Высокая степень злокачественности.
• Высокий ki.
• Экспрессируют цитокератины (CK 5, 6, 14, 17).
• Экспрессируют гены пролиферации и рецепторы факторов роста EGFR, IGFR, MET, c-kit и др.
• 50% имеют мутации гена ТР53.
• Особые морфологические подтипы: опухоли с низким G и благоприятным прогнозом – медуллярный, аденокистозный, апокриновый, метапластический G1, муцинозный, тубулярный.

Диагностика

ТНРМЖ имеет < 1% экспрессии РЭ и ПР по иммуногистохимии и от 0 до 1+ HER2, либо HER2+ и флуоресцентная гибридизация in situ (FISH)-отрицательна.

Прогноз

Пациенты с ТНРМЖ имеют более низкий краткосрочный (первые 5–7 лет) прогноз по сравнению с пациентами с другими подтипами РМЖ. Согласно результатам¹⁰ исследования 2012 г., которое включало 12 902 женщин с раком молочной железы, для ТНРМЖ характерны:

• худшая общая выживаемость среди всех РМЖ;
• резкое увеличение смертности в течение 2 лет после постановки диагноза.

Риск отдаленного метастазирования (рецидива) при ТНРМЖ достигает пика примерно через 3 года после постановки диагноза и быстро снижается⁹ после этого срока.

В долгосрочной перспективе абсолютный риск рецидивов для ТНРМЖ и гормонопозитивного РМЖ приближаются друг к другу.

Риск рецидива и смертности при ТНРМЖ в течение второго десятилетия становится примерно равным риску при гормонально-рецепторно-положительном HER2- заболевании.

Риск позднего рецидива для женщин с ТНРМЖ низок.

Таким образом, ТНРМЖ характеризуется более высокими показателями рецидивов в течение первых 5 лет по сравнению с гормонопозитивным РМЖ, которому свойственно возвращаться десятилетия спустя, в то время как ТНРМЖ, если уж не вернулся, то мало шансов, что в отдаленном периоде он вдруг «заявится с неприятным сюрпризом».

Еще из особенностей прогноза ТНРМЖ: рецидив опухоли возникает чаще в локорегиональных лимфоузлах, висцеральных органах (печень, легкие) и в головном мозге. А вот в кости (в отличие от РЭ-положительного рака молочной железы) ТНРМЖ рецидивирует реже.

Лечение

Тактики лечения при каждом типе ТНРМЖ и особенности химиотерапии при метастатическом ТНРМЖ разобраны в статье: «Трижды негативный РМЖ: лечение».

Наблюдение после лечения 

Конкретных руководящих принципов по наблюдению за пациентами, перенесшими ТНРМЖ, нет. Все пациенты наблюдаются по единому алгоритму, независимо от подтипа рака молочной железы. Это: сбор анамнеза и полный медицинский осмотр каждые 3 месяца в течение первых 3 лет. Затем – посещение онколога каждые 6–12 месяцев для дальнейшего наблюдения. Заметьте, что здесь не прозвучало количество маммографий, УЗИ, МРТ и ПЭТ. Какой из видов обследования необходим и достаточен в вашем случае (и нужен ли он вообще), врач решает на приеме.

Даже если вам довелось столкнуться с таким непростым заболеванием, как ТНРМЖ, привыкайте к тому, что оно уже в прошлом. «Психотерапевтические» обследования (т. е. такие, которые пациент делает только для собственного успокоения, потому что на самом деле риска рецидива на данном этапе нет) не нужны. Учитесь жить без рака.

Искренне ваша

доктор Лена