Как лечат рак молочной железы: терапевтическое лечение

Большинство случаев рака молочной железы (РМЖ) на любой стадии не обходится без лекарственного лечения. Противоопухолевые лекарства системно воздействуют на все опухолевые клетки в организме, что принципиально отличает лекарственную терапию от локальных методов лечения – лучевой терапии и хирургической операции. 

Поговорим о том, как и на основании чего выбирается режим лекарственной терапии, как и когда работают противоопухолевые препараты и о чем следует спросить лечащего врача перед началом и в ходе лечения. 

Какие противоопухолевые препараты используются при РМЖ 

В зависимости от стадии, биологического подтипа и особенностей опухоли, при лечении РМЖ используются4,5:
 

• цитостатическая химиотерапия (химиотерапия); 

• таргетная терапия; 

• гормонотерапия; 

• иммунотерапия. 

Химиотерапия 

Препараты (цитостатики), применяющиеся в рамках химиотерапии, уместно назвать клеточными ядами. Они прерывают рост и размножение опухолевых клеток, что ведет к уменьшению опухоли. Это делает химиотерапию важным элементом лечения как при метастатическом раке, так и при локальных формах РМЖ. 

Однако опухолевая и нормальная клетки используют одни и те же механизмы для своего выживания. Это создает предпосылки ко множеству возможных побочных эффектов химиотерапии, связанных с повреждением нормальных клеток. 

При РМЖ наиболее часто применяются такие препараты, как: 

• Алкилирующие агенты и препараты платины. Они повреждают генетический аппарат (ДНК) опухолевых клеток, что приводит к их гибели.  

• Блокаторы микротрубочек (таксаны, винка-алкалоиды). Блокаторы микротрубочек не дают опухолевой клетке поделиться на две новых клетки.  

• Антиметаболиты (фторпиримидины). Эти вещества обманывают опухолевую клетку, выдавая себя за полезные для нее вещества, а по факту – нарушают ключевые процессы обмена веществ в опухолевой клетке. 

Понимание всех недостатков химиотерапии – ощутимых побочных эффектов и приобретение опухолью устойчивости к химиотерапии – побудило исследователей по всему миру искать более избирательные препараты, которые бы: 

• уничтожали опухолевые клетки, но не вызывали бы выраженного повреждения нормальных клеток; 

• оставляли опухоли меньше шансов на приобретение устойчивости к терапии. 

• Так появились таргентая терапия, гормонотерапия и иммунотерапия. 

Таргетная терапия  

В основе возникновения любой злокачественной опухоли лежат мутации в ДНК. Мутации запускают в клетке процессы, побуждающие ее к бесконтрольному росту, делению и метастазированию – тому, что отличает опухолевую клетку от нормальной. Мутаций много, процессов, побуждающих опухолевую клетку к выживанию и распространению по организму, тоже. Но что будет, если один из этих процессов в опухоли выключить?  

Так мир пришел к созданию отдельного направления в онкологии — таргетной терапии. 

Ее принцип в том, что препарат выключает отдельный молекулярный процесс, который в силу конкретной мутации очень активно протекает в опухоли и побуждает ее клетки к агрессивному поведению: распространению по организму, выживанию и быстрому размножению. Таргетная терапия выключает эти процессы и мешает опухоли расти и распространяться по организму неопределенное время. 

Важно отметить, что конкретная мутация делает опухоль чувствительной к конкретному варианту таргетной терапии. Так, амплификация (увеличение копий гена HER2) делает опухоль чувствительной к применению анти-HER2 — терапии.  

Поэтому перед началом лечения необходимо обследовать опухолевый материал на предмет наличия в ней мутаций.  

Таргетная терапия в меньшей степени затрагивает процессы функционирования в нормальных клетках, хотя и нельзя сказать, что у них нет побочных эффектов. Еще как есть, просто их характер отличается от того, с чем мы сталкиваемся при химиотерапии. 

При РМЖ наибольшее распространение получили следующие варианты таргетной терапии:
 

• Анти-HER2 (“хер два” либо “эйч-эр два”) – таргетная терапия. Используется для борьбы с опухолями, активно использующими белок HER2 для своего выживания. 

• CDK (“си — ди — кей”) 4/6-ингибиторы – используются при метастатическом гормон- чувствительном РМЖ вместе с гормонотерапией (см. ниже). Этот подтип опухоли активно используют молекулы CDK4 и CDK6 для сопротивления гормонотерапии. 

• PIK3СА (“пик — три — си — эй”)-ингибиторы – используются при метастатическом гормон-чувствительном РМЖ вместе с гормонотерапией в случаях, когда у пациентки обнаружена мутация PI3KCA в опухоли. 

Гормонотерапия 

РМЖ в большинстве случаев использует женские половые гормоны эстрогены как топливо для выживания. Метод лечения, который мешает опухоли молочной железы использовать эстрогены, получил название гормонотерапия.  

Вариантов гормонотерапии несколько:
 

• можно помешать эстрогенам связаться с опухолью – так делают модуляторы эстрогеновых рецепторов и селективные «уничтожители» эстрогеновых рецепторов; 

• можно препятствовать образованию эстрогенов в организме. Для этого приходится выключать функцию яичников (агонисты гонадотропного рилизинг-гормона) и использовать блокаторы (ингибиторы) ароматазы. Ароматаза – это вещество, без которого эстрогены в организме появиться не могут. 

Иммунотерапия 

Злокачественная опухоль умеет защищаться от нашей иммунной системы. Иммунотерапия6-8 же заставляет иммунную систему бить по опухоли – она блокирует механизм, который опухоль использует для того, чтобы сопротивляться натиску иммунной системы. Наибольшее применение сегодня имеют блокаторы (выключатели) контрольных точек иммунного ответа.  

Иммунотерапия показана далеко не всем. И в случае РМЖ применяется только в комбинации с химиотерапией. Пока что она нашла применение только в отдельных случаях трижды негативного РМЖ: 

• в рамках предоперационной терапии; 

• при метастатическом РМЖ у отдельных пациенток (с определенными характеристиками внутри самой опухоли).  

Стоит отметить, что в клинические рекомендации РФ по лечению РМЖ иммунотерапия пока не вошла (конец 2022 года). 

Как и когда назначается противоопухолевая терапия при РМЖ 

Сценариев применения противоопухолевых лекарств может быть три:
 

• Предоперационная (неоадъювантная) терапия1. 

• Послеоперационная (адъювантная) терапия2. 

• Терапия при метастатическом РМЖ. 

При данных сценариях мы преследуем разные3 цели лечения и используем разные препараты.  

Неоадъювантная терапия. При неоадъювантной терапии мы стремимся: 

• Уменьшить размеры опухоли и объем оперативного вмешательства. Особенно, когда планируется органосохраняющая операция! 

• Уменьшить риск рецидива (возвращения) заболевания либо максимально отсрочить его рецидив. 

• уменьшить риск смерти от РМЖ. 

• оценить чувствительность опухоли к лекарственной терапии, что позволяет выбрать наиболее оптимальную тактику лечения после операции. 

Длительность предоперационной терапии определяется лечащим врачом и обычно составляет 4-6 месяцев, в течение которых пациентке проводится 6-8 циклов терапии.  

Основой предоперационной терапии выступает комбинированная химиотерапия – одновременное применение нескольких цитостатиков с разным механизмом действия. Так достигается наиболее выраженный противоопухолевый эффект, позволяющий достигать целей неоадъювантной терапии.  

Наиболее эффективными и широко применяемыми цитостатиками для неоадъювантной терапии РМЖ признаны антрациклины, производные хлорэтиламина, таксаны, и со сравнительно недавнего времени – препараты платины.  

Однако мы также стремимся учитывать биологический подтип опухоли. 
 

• Так, при HER2-положительном РМЖ химиотерапия сочетается с анти-HER2-таргетной терапией.  

• При трижды негативном РМЖ (за рубежом) в последнее время используется химиотерапия в сочетании с иммунотерапией.  

• Гормонотерапия практически не используется в рамках предоперационной терапии в силу своей низкой эффективности. Исключением выступают случаи, когда у пациентки гормоночувствительный не метастатический РМЖ, требующий предоперационной терапии, но при этом имеются абсолютные противопоказания к химиотерапии. 

Адъювантная терапия 

При адъювантной терапии мы стремимся2:
 

• Уменьшить риск рецидива заболевания как в виде повторного роста в зоне операции, так и в виде отдаленных метастазов. 

• Увеличить длительность периода без возможного возвращения заболевания. 

При адъювантной терапии используется химиотерапия, анти-HER2 таргетная терапия и гормонотерапия. 
 

• Гормонотерапия используется при гормоночувствительном РМЖ после операции. Длительность лечения обычно составляет 5 лет либо до прогрессирования заболевания. Длительность лечения может быть увеличена при высоком риске рецидива. Выраженность риска рецидива оценивает лечащий врач-онколог. 

• Анти-HER2 таргетная терапия — обязательный элемент лечения HER2- положительного РМЖ после операции. Стандартная длительность лечения – 12 месяцев 

• Химиотерапия используется после операции: 

• при высоком риске рецидива после операции, который определяет врач-онколог, особенно если химиотерапия до операции не проводилась; 

• при неполном уничтожении опухоли на фоне предоперационной химиотерапии при трижды негативном РМЖ. 

Метастатический РМЖ 

При метастатическом раке достичь полного исчезновения всех метастазов, как правило, не удается. Но это не значит, что ничего нельзя и не стоит с этим делать. 

При метастатическим РМЖ мы, назначая терапию, стремимся:
 

• Продлить пациентке жизнь при неизлечимом заболевании. 

• Максимально отодвинуть момент дальнейшего прогрессирования заболевания, когда опухоль продолжает расти/давать новые метастазы. 

• Устранить или приглушить симптомы заболевания (чаще всего это боль на фоне метастатического поражения костей). 

Может сложиться впечатление, что неизлечимость метастатического РМЖ делает бессмысленным какое-либо лечение. Однако за последние десять лет подходы к лекарственному лечению метастатического рака приобрели существенные изменения, позволяющие считать отдельные случаи РМЖ хроническим заболеванием.
 

• Современные методы лечения гормоночувствительного РМЖ позволяют добиться пятилетней выживаемости у половины пациенток при применении CDK4\6-ингибиторов. 

• При применении стандартной таргетной анти-HER2 терапии и химиотерапии при HER2-положительном РМЖ можно добиться продления жизни до 8 лет у 37 пациенток из ста. 

На что мы опираемся при выборе лечения 

Выбор режима лекарственного лечения рака начинается с применения наиболее эффективных режимов лечения. Это справедливо как для раннего, так и метастатического РМЖ.  

Эффективность режима лечения – главный критерий, по которому он попадает в рекомендации и становится стандартом лечения при том или ином заболевании. Но как измеряется и оценивается эффективность режимов лекарственного лечения при РМЖ? 

Любой режим терапии перед тем, как войти в стандарты, должен быть изучен в клинических исследованиях с реальными пациентами. В них выделяют несколько фаз, в рамках которых оценивается безопасность (I фаза), наличие противоопухолевого эффекта (II фаза) и сравнение эффективности экспериментального лечения с текущим стандартом (III фаза).  

Наиболее эффективным признается тот режим, который позволяет добиться:
 

• наиболее длительной выживаемости без прогрессирования заболевания; 

• наиболее длительной выживаемости без рецидива заболевания; 

• наиболее длительной общей выживаемости. 

Выживаемость без прогрессирования: период времени от начала терапии до момента прогрессирования рака – появления новых или рост старых метастазов и опухоли. 

Выживаемость без рецидива: период времени от начала/окончания лечения до возвращения заболевания – в виде повторного роста опухоли или появления метастазов, когда их раньше не было. 

Общая выживаемость: период времени от начала лечения до момента смерти от рака. 

Та схема лечения, которая позволяет добиться наибольшей выживаемости у конкретной группы пациенток с конкретным заболеванием, становится стандартом лечения этого заболевания и тем лечением, которое рекомендовано к назначению в первую очередь – в первой линии лечения. 

Какие вопросы можно и нужно задать врачу перед началом лечения?
 

• Какова цель нашего лечения?  

• Как мы поймем, что лечение работает?  

• Как мы будет отслеживать эффективность лечения? 

• Чем продиктовано предлагаемое вами решение относительно режима терапии?  

• Что можно ожидать относительно периода без рецидива/прогрессирования заболевания при применении предлагаемой вами терапии? 

• Какие варианты лечения у нас останутся при неэффективности данного режима лечения?