Синдром Анджелины: BRCA-мутации

Сатирова Елена Федоровна
Автор:
Сатирова Елена Федоровна
онколог, маммолог, клиника «Клинический госпиталь на Яузе», автор телеграм-канала «Доктор Лена Сатирова»

Говорят: «многие знания – многие печали».

Женщины отчаянно не хотят знать о своем организме больше того, что видно в зеркале. Хотя во многих ситуациях можно и нужно заранее подстелить соломку.

В 2013 г. актриса Анджелина Джоли рассказала всему миру об удалении своей груди, это вызвало не просто недоумение, но и осуждение. Ее поступок активно обсуждали в соцсетях, высмеивали в форумах со словами «пусть сразу голову отрежет». Поклонницы ругали ее за излишнюю откровенность: «Мы не хотим знать, что ты себе удаляешь, это твое личное дело».

Между тем поступок актрисы (а вынести на публику такую интимную историю – это именно поступок) стал важнейшим общественно-значимым событием. Тысячи женщин впервые оглянулись на свою семейную историю рака, многие сделали генетические анализы и смогли избежать заболевания, выполнив упреждающие операции. Онкологи стали по-иному обследовать и вести наблюдение за пациентками с генными мутациями, а профессия онкогенетика перестала быть исключительно научной.

У Анджелины были причины изменить себя в буквальном смысле: она потеряла от рака яичников маму, которая 10 лет тяжело сражалась за жизнь, от рака груди умерла ее родная тетя. Когда актриса сделала себе анализ на мутации предрасположенности, врачи посоветовали ей профилактические меры, и она пошла на это: профилактическая мастэктомия, затем в 39 лет – удаление яичников и маточных труб (придатков матки). Этот поступок с высокой долей вероятности защитит ее. У нее есть трое родных детей, к ним тоже надо внимательно отнестись, и я уверена, что так и будет.

Огромная заслуга Анджелины не в удалении органов-мишеней, это не было уникальной историей даже в то время, дело в другом: она воспользовалась своей славой, чтобы спасти жизнь другим, и у нее получилось!

Риск заболеть раком молочной железы для обычной женщины составляет около 8–12%, тогда как для носительниц мутаций в гене BRCA1 – 60–80%. Мутации в любом из генов предрасположенности к раку молочной железы 1 или 2 типа (BRCA1 и BRCA2) составляют большинство наследственных случаев рака молочной железы и яичников, есть и другие мутации, но они случаются реже или мы о них гораздо меньше знаем. В целом мутации предрасположенности встречаются примерно у 15% женщин с семейным раком молочной железы и раком яичников1.

Онкологи всего мира опираются на руководство NCCN от 2020 г. (National Comprehensive Canser Network – Национальная объединенная онкологическая сеть, США), обратимся к нему и мы.

Группа экспертов NCCN предложила подробные критерии16 для определения кандидатов на генетическое консультирование и тестирование.

  • Диагноз рака молочной железы ≤ 50.
  • Рак молочной железы в любом возрасте:
  • у мужчины;
  • у евреев ашкенази;
  • трижды негативный фенотип;
  • случаи диффузного рака желудка;
  • несколько первичных случаев рака молочной железы (диагностируется одновременно или в разное время).
  • Если есть семейная история, включая любую из следующих позиций:

– по крайней мере 1 родственник первой, второй или третьей степени родства с РМЖ ≤ 50, мужским РМЖ, раком яичников, раком поджелудочной железы или раком предстательной железы, который является метастатическим или из группы высокого или очень высокого риска;

– по крайней мере 3 диагноза рака молочной железы, включая пациента и/или родственников первой, второй или третьей степени родства по одной и той же семье (бабушка, мама, сестра…);

– по крайней мере 2 родственника первой, второй или третьей степени родства в однокровной части семьи с раком молочной железы или предстательной железы любой степени (мама – РМЖ, родной брат – РПЖ, например, или папа – РПЖ, его мама – РМЖ и т. д.).

  • Рак яичников (эпителиальный), рак фаллопиевой (маточной) трубы или первичный рак брюшины любого возраста.
  • Экзокринный рак поджелудочной железы (95% всех РПЖ именно экзокринные – аденокарциномы) или родственники первой степени родства с диагнозом экзокринный рак поджелудочной железы.
  • Метастатический рак предстательной железы или рак предстательной железы высокого/очень высокого риска любого возраста.
  • Рак предстательной железы, диагностированный в любом возрасте у еврея ашкенази.

Женщине с подтвержденной BRCA-мутацией необходимо:

  1. Знать о том, что она является носителем мутации. Если в семье было несколько случаев рака молочной железы, яичников или маточных труб, то генетический анализ желательно сделать в 18 лет.
  2. Проверять свою грудь:

– с 25 до 75 лет в режиме 1 раз в 6–12 месяцев (1 раз в 6 месяцев или 1 раз в год – решает врач в каждом конкретном случае) делать МРТ груди с контрастом, если у заболевших родственников первой линии родства (мама, сестра) был диагностирован рак до 30 лет;

– с 30 лет до 75 лет в режиме 1 раз в 6–12 месяцев (1 раз в 6 месяцев или 1 раз в год – решает врач в каждом конкретном случае) делать маммографию, а лучше МРТ с контрастом, если раки были диагностированы у родственников старше 30 лет;

– после 75 лет скрининговую программу выбирают индивидуально.

  1. Помнить, что, если был выявлен РМЖ и проведено стандартное лечение, но профилактической мастэктомии здоровой груди не было выполнено, нужно обследоваться и наблюдаться 1 раз в 6–12 месяцев.

Почему важно знать о своей мутации?

У наследственного опухолевого синдрома есть четкие особенности:

  1. Рак возникает в относительно молодом возрасте (примерно на 20–25 лет раньше, чем в общей популяции, т. е. до 60–70 лет).
  2. Часто в анамнезе прослеживается семейная история рака (опухоль одного вида у нескольких родственников или разные виды рака у одного родственника).
  3. Сразу несколько опухолей в органе (или новообразования в обоих парных органах: грудь и яичники).
  4. Гистологические и иммуногистохимические особенности опухоли.
  5. Увеличен риск заболеваемости опухолями других органов, таких как рак фаллопиевых (маточных) труб, метастатический рак предстательной железы, рак груди у мужчин, рак поджелудочной железы, рак брюшины и некоторые другие.
  6. Характеризуется аутосомно-доминантной структурой наследования.
  7. Распространенность BRCA1/2 увеличивается в некоторых этнических или расовых группах, например у евреев ашкенази2,3,4.

При выявлении РМЖ на 1-й стадии шансы прожить 5 и более лет у женщин без мутации есть как минимум у 98% женщин, для носительниц мутаций в гене BRCA1 этот показатель ниже – 82%.

Еще есть такая ловушка наследственных раков, как «интервальность» – т. е. выявление рака в период между обследованиями5.

Клинический пример 

Пациентка М., 45 лет, пришла к нам со своим узелком, думая, что это фиброаденома. Мы спунктировали – оказался рак (очень желательно пунктировать фиброаденомы больше 2 см с подозрительно быстрым ростом). Пациентка была прооперирована и пролечена положенным ей после операции адъювантом и отправлена под наблюдение. Дело было давненько, и ни о какой мутации мы тогда не подумали. 

Прошло 3 года, она пришла на очередное обследование (как сейчас помню, был май, все цвело, и она была невероятно цветущая, красивая, принесла нам угощение, которое сама испекла). Мы не обнаружили никаких подозрительных образований, стандартная ремиссия. Расстались еще на полгода. И вдруг в конце августа звонит нам М. и сообщает, что нашла у себя в другой груди узел с вишневую косточку. Мы посоветовали ей не переживать, но на всякий случай приехать. Семейной истории рака у нее не было. Мы ничего особенно не ожидали от этого узелка. Но пункция снова показала рак, уже в другой молочной железе, и по гистологии и ИГХ он был совершенно другим, отличным от прежнего. 

Только тогда мы отправили пациентку сдавать анализ на мутации. Уже при ПЦР (анализ по крови) была сразу же выявлена мутация BRCA1. Никогда и никто у нее в роду не болел никакими раками. И вот надо же было такому случиться! Мы предполагали два развития событий в данной семье: либо ей досталась мутация от родственников, которым повезло быть только лишь носителями, либо мутация в роду началась с нее – она стала родоначальником поломанного гена. Причины такой трансформации неизвестны, но скептики называют это эволюцией и естественным отбором. Следующим этапом было уговорить М. распрощаться с яичниками. Это было непросто, но она это сделала. Теперь мы за нее спокойны. 

Риски

Рак молочной железы и яичников 

Данные о рисках рака молочной железы и рака яичников (РЯ) основаны6,7,8 на 3 метаанализах и 2 проспективных исследованиях. То есть все серьезно и доказательно, как мы любим, никаких домыслов, только объективные данные.

Диапазон пожизненного риска рака молочной железы у носителей BRCA1 составляет 57–72% и 45–69% у носителей BRCA2.  

Пожизненный риск рака яичников составляет 39–59% для носителей BRCA1 и 11–20% для носителей BRCA2. Однако риск рака яичников в возрасте до 40 лет низок6,7,8.

В одном из исследований8 был представлен совокупный риск рака до 80 лет, что является ожидаемой продолжительностью жизни большинства здоровых женщин в развитых странах. В предыдущих ключевых исследованиях оценивался риск только до 70 лет6,7.

  • Носители мутаций BRCA1
  • Грудь – 72%;
  • Яичники – 44%.
  • Носители мутаций BRCA2
  • Грудь – 69%;
  • Яичники – 17%.

Видно, что пожизненный риск РМЖ несколько выше при мутации BRCA17. Средний возраст диагностируемого РМЖ для BRCA1 моложе, чем при мутации BRCA2 (43 vs 47 лет). У носителей BRCA1 чаще развивается тройной негативный РМЖ, чем у носителей BRCA2.

Протоковая карцинома in situ (DCIS) – частый гость при обеих мутациях BRCA1/2. DCIS встречается в более раннем возрасте у носителей BRCA1/2, чем без мутаций, в среднем на 12 лет моложе, чем при DCIS в общей популяции9.

Рак молочной железы у мужчин 

У мужчин риск РМЖ выше при мутации BRCA2. Их риск РМЖ до 80 лет составляет примерно 4–8% по сравнению с мужчинами с мутацией BRCA1, риск которых составляет всего 0,4%, средний возраст при постановке диагнозе составлял 64 года10.

Рак фаллопиевых (маточных) труб 

Риск развития карциномы фаллопиевой трубы11 у носителей BRCA1/2 0,6%, в то время как общий риск населения составляет 0,2%. Этот риск недооценен, учитывая, что многие высокодифференцированные раки яичников, по-видимому, происходят из фаллопиевых труб. Однако подход к лечению карцином яичников и фаллопиевых труб идентичен. Кроме того, удаление труб входит в профилактическую операцию на придатках.

Первичный перитонеальный рак (рак брюшины)

Редкая и мало изученная патология. Риск развития перитонеального рака11 у носителей BRCA1/2 оценивается в 1,3%.

Рак поджелудочной железы

Многие исследования подтвердили повышенный риск рака поджелудочной железы12 у носителей мутаций BRCA1/2. Сообщалось, что риск рака поджелудочной железы до 80 лет колеблется от 1 до 3% для носителей BRCA1 и немного выше12 для носителей BRCA2, колеблясь от 2 до 5%. Средний возраст заболевших колеблется от 59 до 69 лет.

Рак простаты 

Исследования показали, что мужчины с мутацией BRCA2 имеют в 5–9 раз выше риск рака предстательной железы13. Риск рака предстательной железы у мужчин с мутацией BRCA1 значительно меньше.

Общий риск рака предстательной железы варьируется в зависимости от расы и этнической принадлежности, и здесь снова в лидерах евреи ашкенази.

Несколько исследований показали, что рак предстательной железы у носителей BRCA1/2 является более агрессивным и имеет более низкие показатели выживаемости по сравнению с общей популяцией.

Другие солидные опухоли 

Колоректальный рак 

Есть некоторые данные о повышенном риске КРР среди носителей мутаций BRCA1, но это не точно (всего 1 исследование – это несерьезно).

Меланома 

В литературе описана связь между патогенными вариантами BRCA2 и кожной меланомой, но информации мало. Явной связи с BRCA1 не было выявлено.

Риск увеальной меланомы, которая очень редка и зла, увеличивается14 у носителей BRCA2.

Рак пищевода, желудка и желчевыводящих протоков

Есть данные о повышенном риске билиарного рака и рака желудка у носителей BRCA1 и 2 и рака пищевода у носителей BRCA2. В крупном международном исследовании13 абсолютные риски этих видов рака были низкими, например, у носителей BRCA2 риск рака желудка составлял 3,5% до 80 лет. Однако в исследовании, проведенном в Японии, риск рака желудка у носителей BRCA1 и BRCA2 составлял от 19 до 20% до 85 лет, но у японцев вообще рак желудка на 1-м месте.

Как ученые просчитывают риски и прогнозы?

Математические модели оценки риска раков

Модель Тирера – Кузика: учитывает семейный анамнез, онлайн-доступна и проста в использовании.

BRCAPRO и алгоритм оценки заболеваемости и носителей молочной железы и яичников (CanRisk) – эти модели более громоздки и не отвечают всем требованиям.

Инструмент17 оценки риска рака молочной железы (BCRAT) Национального института рака и калькулятор риска Консорциума по эпиднадзору за раком молочной железы.

Риски рака молочной железы оценивают также по модели Гейла 2, которая, кстати, частенько используется в клинической практике18, но эта модель также не идеальна.

Что делать носителям мутаций BRCA 1/2 без рака? 

Единого метода, помогающего уберечься от болезни, все еще нет.

Для кого-то будут более эффективны регулярные профилактические обследования, для кого-то – превентивные (упреждающие) операции. Все зависит от пораженного органа, врача, вашего характера, страха, тревожности и везения. Главное – знать о своей мутации, после чего врачи разработают тактику превентивных действий.

Конкретные рекомендации по управлению рисками развития РМЖ включают интенсивный скрининг, а также рассмотрение гормональных и хирургических подходов. 

Подробнее читайте в статье «Консультирование по выбору профилактики от рака».

Для женщин без диагностированного рака, у которых выявлена мутация BRCA1/2, рекомендовано снизить риск РЯ двусторонним удалением яичников после завершения детородной миссии или в возрасте от 35 до 40 лет. Это доказанный факт, и не нужно им пренебрегать.

Генетическое тестирование может также повлиять на варианты лечения (например, ингибиторы PARP (олапариб) одобрены для лечения ген-ассоциированных раков молочной железы [BRCA1 и BRCA2]). Кроме того, исследование III фазы OlympiA показало15, что адъювантное лечение олапарибом, ингибитором PARP, реально продлило выживаемость без прогрессирования у пациентов с BRCA1/2.

Как мутанту уберечь своих детей?

Патогенные варианты в генах, включая BRCA и др., в 50% унаследуют дети носителей BRCA1/2.

Репродуктивное консультирование носителей BRCA1/2 включает в себя просвещение в вопросе фертильности и пренатальной диагностики19. Сегодня уже существуют технологии по определению мутаций у эмбрионов (в том числе и при планировании ЭКО). Насколько это этично, судить должен каждый для себя.

***

Если бы я когда-нибудь встретилась с Анджелиной Джоли, то горячо поблагодарила бы ее за спасенные жизни. В том числе жизни моих пациенток. Она смелая и сильная. Ее здоровье было под угрозой. Она не стала это скрывать, а показала миру, как современная медицина может тебя защитить. Была ли возможность у Анджелины Джоли прооперироваться тайно и не делиться интимным с общественностью? Без сомнения. Но ее авторитет мог изменить отношение к проблеме рака в планетарном масштабе. Она это понимала и виртуозно использовала выпавший шанс. Вот это и есть иллюстрация того, что знания – сила.

Искренне ваша

доктор Лена

Оцените, пожалуйста, насколько полезен для вас данный материал?
Средний рейтинг
5 из 5 звезд. 2 голосов.
Мой рейтинг:
Также вам может быть интересно: