Трижды негативный РМЖ: лечение

Молекулярные подтипы и портрет классического ТНРМЖ мы разобрали в статье «Трижды негативный РМЖ: классификация, диагностика и наблюдение». Теперь обсудим схемы химиотерапии и особенности лечения метастатического ТНРМЖ.

Химиотерапия 

При ТНРМЖ рекомендуется ХТ при размере опухоли от 0,5 см и более или с верифицированным метастазом в регионарные лимфоузлы N+ (независимо от размера первичной опухоли).

Неоадъювант или адъювант 

Неоадъювантную (предоперационную) химиотерапию (НАХТ) проводят пациенткам с локально распространенным раком молочной железы (например, T1c) или тем, кто является кандидатами на органосохранную операцию.

Полный патоморфологический ответ опухоли (когда вся опухоль убита на дооперационном этапе) по результатам проведения НАХТ означает лучший прогноз¹ с точки зрения выживаемости без рецидива.

Если НАХТ не была проведена или не добилась нужного ответа, то после операции назначается дополнительная (адъювантная) химиотерапия с целью снизить риски возможного рецидива.

Выбор режима ХТ

Предпочтительный режим: схемы химиотерапии определяются лечащим врачом на основании клинических рекомендаций. Очень хорошо в лечении ТНРМЖ себя зарекомендовали² таксаны. Причем последовательное сочетание антрациклиновой схемы и затем таксанов сыграло в пользу значительного увеличения времени без прогрессирования.

Есть ли место платине

Дискуссии на тему, добавлять ли платину в стандартный неоадъювант на этапе II или III ТНРМЖ, до сих пор продолжаются. Испытания показали⁵, что добавление химиотерапии на основе платины к неоадъювантным режимам может улучшить скорость полного патологического ответа, поэтому в некоторых случаях врач может принять решение о таком назначении. Однако эти препараты не влияют на общую выживаемость, поэтому в рекомендациях нет указаний на обязательное добавление производных платины в режимы адъювантной ХТ (RUSSCO, 2022).

Ингибиторы PARP для носителей BRCA 

При наличии мутации BRCA особенно хорошо зарекомендовали себя ингибиторы PARP. Поэтому для большинства пациентов с ТНРМЖ с мутациями BRCA, которые ранее лечились химиотерапией в неоадъювантном или адъювантном режиме, а также пациентам с метастатическим заболеванием мы предлагаем ингибитор PARP, а не химиотерапию, так как данные свидетельствуют о более высокой его эффективности, улучшении безрецидивной выживаемости и меньшем количестве побочных эффектов.

Тем не менее химиотерапия уместна, если пациентка запрогрессировала на ингибиторе PARP или не получала вообще химиотерапию ранее (ни на ранней стадии, ни в метастатических условиях), либо если возникло быстро прогрессирующее висцеральное заболевание. Кроме того, сочетание иммунотерапии и химиотерапии является приемлемой альтернативой⁹ ингибитору PARP для пациентов с PD-L1-положительным заболеванием.

Какова роль иммунотерапии в лечении ТНРМЖ 

Иммунотерапия в схемы лечения ТНРМЖ включается:

• при прогрессировании заболевания по прошествии 1 года и более после завершения НАХТ или адъювантной ХТ в качестве 1-й линии лечения при экспрессии PD-L1 на ≥ 1% иммунокомпетентных клеток (PD-L1 – это белок, который участвует в механизмах ускользания опухоли от иммунного контроля, определение экспрессии PD-L1 на иммунокомпетентных клетках рекомендуется проводить с помощью теста Ventana SP142 и только в проверенных лабораториях);
• при прогрессировании по прошествии 6 месяцев и более после завершения НАХТ- или адъювантной ХТ в качестве 1-й линии лечения при CPS ≥ 10 (определение PD-L1 на иммунокомпетентных клетках рекомендуется проводить с помощью клона 22С3 на платформе DACO).

Все эти сложные детали важны для назначения и для возможного отказа вам в терапии. Вникайте во все детали процесса и помогайте (я не настаиваю, но иногда и проверяйте) медицинской организации назначать вам актуальные варианты терапии.

Метастатический ТНРМЖ

Многие из общих принципов, применимых к лечению метастатического рака молочной железы других фенотипов, применимы и к принципам лечения метастатического ТНРМЖ, но только без гормонотерапии и анти-HER2.

Что еще может помочь в лечении распространенного РМЖ с тройным негативным фенотипом 

Пересмотреть гистологию и ИГХ! Но уже из метастазов, если таковые расположены в доступном для пункционной иглы или «пистолета» месте.

В каких случаях проводится повторная биопсия для: 

• Повторной оценки гормонального статуса рецепторов ER, PR и HER2 – это связано с возможным изменением этих биомаркеров в первичных и метастатических очагах. В качестве примера: в объединенном анализе 2 проспективных исследований⁷ показатели частоты расхождения в статусе экспрессии в ER, PR и HER2 между первичным и рецидивирующим очагами составили 13, 28, и 5% соответственно. А как это важно – для появления новых опций в лечении у конкретной пациентки! Ведь это же шанс на излечение!
• Определения экспрессии PD-L1 (см. выше рекомендации к назначению иммунотерапии).
• Оценки мутационной нагрузки (генетический статус), микросателлитной нестабильности (MSI) и dMMR (дефекта репарации несоответствий).

Делать эти исследования следует после прогрессирования, так как они повлияют на выбор терапии.

Важно! Однозначно, все пациенты с ТНРМЖ должны пройти генетическую оценку, чтобы определить, являются ли они носителями гена восприимчивости к раку молочной железы (BRCA и др.).

ТНРМЖ – это приговор? Нет!

Ранние стадии безусловно дают шанс на полное излечение, но есть и другие положительные моменты, а именно:

• высокий уровень TILs (опухоль-инфильтрирующие лимфоциты, отвечают за формирование адаптивного иммунного ответа на рост опухоли) – это важный прогностический признак: у 29% пациентов уровень опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов выше 60%, и это очень хорошо⁸;
• высокая чувствительность к химиотерапии, так как клетки более агрессивные и поэтому менее дифференцированные;
• частота полного патоморфологического ответа (ППО) опухоли на лечение при всех стадиях ТНРМЖ – до 50% (при условии, что хорошо и качественно проведена НАХТ);
• при 1-й стадии ППО до 90% – и это очень хороший шанс прожить без рецидива первые 3–5 лет и потом уже жить, не боясь возвращения рака!

Единственная ложка дегтя в бочке меда: у пациенток с BRCA+ ТНРМЖ при достигнутом ранее ППО довольно высок процент метастаз в головной мозг. Поэтому первое время наблюдение у невролога или нейрохирурга – обязательны.

Если не достигнут ППО – это крах? 

Нет! Просто путь к излечению удлиняется и назначается адъювантная терапия.

Как узнать, что полный патоморфологический ответ не достигнут?

Существует шкала оценки резидуальной (остаточной) опухоли:

• 0 – полный патоморфоз (шикарно);
• 1–2 – почти ППО (такое);
• 3 – выраженная остаточная опухоль (плохо).

Почему в лечении метастатического ТНРМЖ (да и любого РМЖ) врачи предпочитают однокомпонентные схемы? 

Не лучше ли отходить этот рак по мордасам букетом из химиопрепаратов? Увы, исследования показали, что комбинированная химиотерапия не влияет на общую выживаемость, а лишь добавляет токсичности.

О ближайшем будущем пациентов с ТНРМЖ 

В настоящее время проходят клинические испытания нескольких препаратов, способных таргетно (прицельно) доставлять цитостатик (лекарственное средство) непосредственно к опухоли. Результаты очень обнадеживающие, и можно с уверенностью сказать, что очень скоро протоколы лечения пополнятся новыми революционными схемами. Поэтому у каждой пациентки на любом этапе заболевания могут появиться волшебные шансы на победу над таким серьезным противником, как ТНРМЖ!

Искренне ваша

доктор Лена