Нежелательные явления на фоне гормонотерапии

Чиж Григорий Алексеевич
Автор:
Чиж Григорий Алексеевич
онколог отделения онкологии (реабилитации и паллиативного лечения) СПб КБ РАН, ассистент кафедры онкологии, детской онкологии и лучевой терапии СПбГПМУ, автор телеграм-канала «Очерки фундаментальной онкологии»

Введение. Более половины случаев рака молочной железы – это гормонозависимые опухоли1, т.е. опухоли, которые используют для своего роста женские половые гормоны. Гормонотерапия позволяет2 “заблокировать” этот механизм и затормозить рост опухоли. Состояние, развивающееся при приеме препаратов, блокирующих выработку женских половых гормонов, называется медикаментозная менопауза или овариальная супрессия.

Гормонотерапия РМЖ длительна, иногда проводится годами. Во время лечения могут возникать различные нежелательные явления.

С чем можно столкнуться при медикаментозной менопаузе (овариальной супрессии)

Наиболее частыми нежелательными явлениями могут быть3:

  • приливы (ощущения сильного жара, вызванное не внешними источниками)
  • дискомфорт со стороны влагалища и мочевыводящих путей (генитоуринарный синдром менопаузы4)

Оба вышеуказанных проявления являются прямым следствием недостатка5 женских половых гормонов (эстрогенов) на фоне проводимого лечения – овариальной супрессии, ингибиторов ароматазы и тамоксифена.

Приливы или приступы “жара” могут ощущаться в любом участке тела и даже распространяться по всему телу. Частыми симптомами при приливах являются потливость, учащенное сердцебиение, покраснение кожи.

Что делать, если возникают приливы

“Волшебной таблетки” от приливов нет, однако, есть ряд рекомендаций, которые помогут вам чувствовать себя комфортнее:

  • выбирайте “многослойный” стиль одежды, чтобы можно было снять лишний слой при очередном приливе
  • избегайте перегревания
  • по возможности не пренебрегайте физической активностью низкой интенсивности (йога, танцы, ходьба)
  • обсудите с лечащим врачом, или наблюдающим вас онкологом, прием специальных препаратов6,7 – антидепрессантов либо антиконвульсантов

Дискомфорт со стороны влагалища проявляется сухостью и/или раздражением слизистой, что делает половой акт некомфортным, а иногда даже болезненным мероприятием. Часто это состояние сопровождается жжением при мочеиспускании и его учащением.

Как устранить дискомфорт в области половых путей

  • рассмотреть возможность применения негормональных гелей с увлажняющим эффектом (интимный увлажнитель), в том числе, содержащих гиалуроновую кислоту. Эти средства помогают4 большинству пациенток при приеме на протяжении 12 недель.
  • при неэффективности негормональных увлажнителей и только при приеме тамоксифена возможно рассмотреть применение гелей/кремов с низким содержанием эстрогенов. Исследование от 2022 года показало8, что использование гелей/кремов с низким содержанием гормонов не увеличивает риск рецидива рака молочной железы.

С чем можно столкнуться на фоне приема ингибиторов ароматазы

Наиболее частыми нежелательными явлениями могут быть3:

  • боли в мышцах, суставах и костях
  • снижение прочности скелета

Боли в мышцах, суставах и костях (“мышечно-скелетный синдром”). В большей или меньшей степени эти проявления возникают у каждой второй9 пациентки, принимающей ингибиторы ароматазы. Наиболее часто боль в костях, мышцах и суставах появляется10 и усиливается в первые месяцы приема, что иногда вынуждает пациенток прерывать лечение.

Исследователи10 так объясняют данный эффект: в норме эстрогены “усиливают” прочность суставов и костей, когда мы применяем ингибиторы ароматазы, то лишаем11 кости и суставы этого “защитного” действия эстрогенов.

Снижение прочности скелета. Так как мы лишаем кости защитного эффекта эстрогенов, то при приеме ингибиторов ароматазы возрастает риск переломов. Важно помнить, что при сниженной плотности костей переломы возникают при незначительном, слабом травматическом воздействии. Это называется патологическими переломами.

Патологические переломы возможны и при метастазах гормоночувствительного рака молочной железы в кости. При таком местастатическом раке также часто применяются ингибиторы ароматазы, что дополнительно повышает риск возникновения переломов.

Как снизить риск переломов

  1. Обсудите с лечащим врачом возможность проведения остеомодифицирующей терапии – назначение препаратов, которые замедляют распад костной ткани и усиливают прочность скелета12. В настоящее время наиболее широко используются бифосфонаты и блокаторы взаимодействия RANK-RANKL. Несмотря на то, что роль остеомодифицирующей терапии в лечении мышечно-скелетного синдрома до конца не изучена, отдельные небольшие исследования13 свидетельствуют о ее возможной пользе. Однако, целесообразность применения данных препаратов в каждом конкретном случае следует проговаривать с лечащим врачом.
  2. Поддерживайте физическую активность. Ряд исследований говорят о пользе умеренной физической нагрузки (приблизительно 150 минут в неделю) для профилактики развития костно-мышечного синдрома и борьбы с ним. Кроме того, физическая активность способствует снижению веса, что уменьшает нагрузку на суставы и может помочь при болях в суставах и костях.
  3. Обсудите возможность применения обезболивающих и нестероидных противовоспалительных препаратов. К таким препаратам относятся всем известные парацетамол, ибупрофен и т.д. Поскольку длительный прием нестероидных противовоспалительных препаратов может привести к побочным эффектам14 со стороны почек, сердца и желудка, обязательно сообщайте врачу, в каких дозах и как долго вы их принимаете.
  4. Обсудите возможность временного приостановления приема ингибиторов ароматазы и их замены – либо на другой ингибитор ароматазы, либо на тамоксифен. Временное приостановление или замена на тамоксифен наиболее безопасна в ситуации, когда гормонотерапия проводится после операции. Смена ингибиторов ароматазы может быть актуальной при лечении метастатического гормоноположительного рака молочной железы.

С чем можно столкнуться на фоне приема тамоксифена

В большинстве случаев при приеме тамоксифена побочных эффектов не возникает. Среди редких, но весьма опасных нежелательных явлений3, следует отметить:

  • венозную тромбоэмболию
  • маточные кровотечения
  • рак эндометрия
  • проблемы с глазами (катаракта)
  • нарушения внутриутробного развития плода (при приеме тамоксифена во время беременности)

Венозная тромбоэмболия – это образование кровяного сгустка внутри сосуда, который мешает продвижению крови.

Маточные кровотечения могут быть признаком разрастания ткани эндометрия, что чревато образованием злокачественной опухоли – рака эндометрия. С раком эндометрия при приеме тамоксифена сталкиваются15 три пациентки из ста.

Катарактапомутнение хрусталика глаза, мешающее ему распознавать цвета окружающего мира. Тамоксифен способен провоцировать развитие либо усугублять течение исходно существующей катаракты. С этим осложнением сталкиваются четыре пациентки из ста3.

Нарушение внутриутробного развития плода.  В некоторых исследованиях16 показано возможное тератогенное воздействие тамоксифена на развивающийся плод, в связи с чем его прием при беременности крайне нежелателен.

Причины этих побочных явлений объясняются механизмом действия препарата: он разнонаправленно действует на опухолевые и здоровые ткани. Тамоксифен мешает опухоли молочной железы “питаться” женскими половыми гормонами. Однако в тканях матки и сосудов, тамоксифен, наоборот, усиливает эффект гормонов, порождая специфические нежелательные явления.

Рекомендации до и во время приема тамоксифена

  1. При планировании беременности следует приостановить прием тамоксифена на два года, если вы принимаете его в рамках послеоперационной гормонотерапии. Доказано, что приостановка в лечении тамоксифеном не приводит к повышению риска рецидива рака молочной железы.
  2. Как минимум раз в год проходите гинекологический осмотр.
  3. Обратитесь к офтальмологу (окулисту) для осмотра. Если обнаружена катаракта — сообщите об этом онкологу и обсудите возможность применения альтернативных вариантов гормонотерапии. При ухудшении зрения на фоне приема тамоксифена следует незамедлительно показаться офтальмологу.
  4. Риск венозной тромбоэмболии не требует применения кроворазжижающих препаратов. Однако если вы планируете оперативное вмешательство, то предупредите хирурга, что вы принимаете тамоксифен и приостановите его прием на период проведения хирургического лечения и на период послеоперационного восстановления. Любая операция — это риск кровотечений и тромбоэмболий, особенно при приеме тамоксифена.

Резюме

Гормональная терапия при раке молочной железы сопряжена с возможностью появления целого ряда нежелательных явлений. То, с чем вы можете столкнуться, определяется тем, какой вариант гормонотерапии вы получаете. Наиболее часто мы сталкиваемся с такими явлениями, как:

  • приливы – ощущения жара в теле (медикаментозная овариальная супрессия, тамоксифен, ингибиторы ароматазы)
  • дискомфорт во влагалище и мочевыводящих путях, боли в мышцах, суставах, костях (ингибиторы ароматазы)
  • снижение прочности скелета и переломы костей (ингибиторы ароматазы)
  • образование кровяных сгустков, мешающих циркуляции крови (тамоксифен)
  • “проблемы с маткой”: маточные кровотечения, разрастание тканей матки, злокачественная опухоль матки (тамоксифен)
  • ухудшение зрения — катаракта (тамоксифен)
  • нарушение развития плода (прием тамоксифена во время беременности)

Чтобы снизить риск нежелательных явлений, вам следует:

  • наблюдаться у онколога и гинеколога, а также своевременного обращаться за медицинской помощью при появлении нежелательных явлений;
  • обсудить с лечащим онкологом возможности профилактики  и лечения нежелательных явлений: терапию, “укрепляющую” кости; применение гелей, уменьшающих сухость и дискомфорт во влагалище; прием обезболивающих препаратов при болях; прием антидепрессантов при неконтролируемых приливах.
  1. Loibl S, Poortmans P, Morrow M, Denkert C, Curigliano G. Breast cancer. Lancet. 2021 May 8;397(10286):1750-1769. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32381-3. Epub 2021 Apr 1. Erratum in: Lancet. 2021 May 8;397(10286):1710. PMID: 33812473.
  2. Tremont A, Lu J, Cole JT. Endocrine Therapy for Early Breast Cancer: Updated Review. Ochsner J. 2017 Winter;17(4):405-411. PMID: 29230126; PMCID: PMC5718454.
  3. Managing the side effects of tamoxifen and aromatase inhibitors.Suzanne D Conzen, MDN Lynn Henry, MD, PhD., 03.2023
  4. Genitourinary syndrome of menopause (vulvovaginal atrophy): Treatment. Gloria Bachmann, MD, MMSJoAnn V Pinkerton, MD, FACOG, NCMP. UpToDate, Mar., 2023
  5. Kligman L, Younus J. Management of hot flashes in women with breast cancer. Curr Oncol. 2010 Feb;17(1):81-6. doi: 10.3747/co.v17i1.473. PMID: 20179808; PMCID: PMC2826783.
  6. Boekhout AH, Vincent AD, Dalesio OB, van den Bosch J, Foekema-Töns JH, Adriaansz S, Sprangers S, Nuijen B, Beijnen JH, Schellens JH. Management of hot flashes in patients who have breast cancer with venlafaxine and clonidine: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Oncol. 2011
  7. Pandya KJ, Morrow GR, Roscoe JA, Zhao H, Hickok JT, Pajon E, Sweeney TJ, Banerjee TK, Flynn PJ. Gabapentin for hot flashes in 420 women with breast cancer: a randomised double-blind placebo-controlled trial. Lancet. 2005 
  8. Cold S, Cold F, Jensen MB, Cronin-Fenton D, Christiansen P, Ejlertsen B. Systemic or Vaginal Hormone Therapy After Early Breast Cancer: A Danish Observational Cohort Study. J Natl Cancer Inst. 2022 Oct 6
  9. Beckwée D, Leysen L, Meuwis K, Adriaenssens N. Prevalence of aromatase inhibitor-induced arthralgia in breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Support Care Cancer. 2017 May;25(5)
  10. Grigorian N, Baumrucker SJ. Aromatase inhibitor-associated musculoskeletal pain: An overview of pathophysiology and treatment modalities. SAGE Open Med. 2022 Mar 19;10:20503121221078722. 
  11. Zhu Y, Koleck TA, Bender CM, Conley YP. Genetic Underpinnings of Musculoskeletal Pain During Treatment With Aromatase Inhibitors for Breast Cancer: A Biological Pathway Analysis. Biol Res Nurs. 2020
  12. Gnant MF, Mlineritsch B, Luschin-Ebengreuth G, Grampp S, Kaessmann H, Schmid M, Menzel C, Piswanger-Soelkner JC, Galid A, Mittlboeck M, Hausmaninger H, Jakesz R; Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group. Zoledronic acid prevents cancer treatment-induced bone loss in premenopausal women receiving adjuvant endocrine therapy for hormone-responsive breast cancer: a report from the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group. J Clin Oncol. 2007 Mar 1;25(7):
  13. Багрова С. Г., Басин Е.М., Валиев А.К., Деньгина Н.В., Копп М.В., Кутукова С.И. и соавт. Профилактика и лечение патологии костной ткани при злокачественных новообразованиях. Злокачественные опухоли : Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2022 ( том 12 ). 40–54.
  14. Bindu S, Mazumder S, Bandyopadhyay U. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and organ damage: A current perspective. Biochem Pharmacol. 2020
  15. Fleming CA, Heneghan HM, O’Brien D, McCartan DP, McDermott EW, Prichard RS. Meta-analysis of the cumulative risk of endometrial malignancy and systematic review of endometrial surveillance in extended tamoxifen therapy. Br J Surg. 2018 Aug;105(9)
  16. Braems G, Denys H, De Wever O, Cocquyt V, Van den Broecke R. Use of tamoxifen before and during pregnancy. Oncologist. 2011

707743/Onco/web/09.23/0

Оцените, пожалуйста, насколько полезен для вас данный материал?
Средний рейтинг
1 из 5 звезд. 3 голосов.
Мой рейтинг: