Услышать слово «рецидив» в отношении себя – страшный сон любого онкопациента. Мороз по коже, бессонные ночи перед плановыми обследованиями. Паника и бесконечные «вторые мнения», лишние анализы и исследования, которые по порочному кругу гоняют тревожного пациента по больницам.
Как часто случаются рецидивы? Какие они бывают? Насколько это опасно? Правда ли, что даже пролеченный рецидив грозит новыми метастазами или его можно излечить и добиться ремиссии?
Безрецидивный период
Пациенты, пережившие РМЖ, должны находиться под наблюдением онколога, который проводит сбор жалоб, физикальное обследование, маммографию или УЗИ с частотой, определяемой индивидуально. Врач также должен проводить оценку и лечение поздних осложнений, связанных с терапией, включая оценку психосоциального статуса. Магнитно-резонансная томография молочной железы для рутинного наблюдения не должна использоваться регулярно, за исключением конкретных групп пациентов, например, с мутациями генов предрасположенности к раку молочной железы (BRCA1 или BRCA2), тех, кто получил терапевтическую лучевую терапию грудной клетки, и тех, у кого более чем 25% пожизненный риск развития РМЖ.
Онковыздоровевшие пациентки также должны проходить регулярные скрининговые исследования, соответствующие возрасту, и профилактическую помощь, в соответствии с рекомендациями: раз в год КТ органов грудной клетки, УЗИ внутренних органов, денситометрию, если женщина в искусственной или естественной менопаузе. Другие обследования назначаются, когда имеются соответствующие симптомы или жалобы.
С каждым годом прогноз РМЖ становится все более благоприятным, онкологи смело говорят о своих успехах, но некоторые женщины, получившие лечение от инвазивного РМЖ, остаются подвержены риску как локорегионального рецидива, так и метастатического заболевания1. Этот риск очень разнится: у кого-то он ничтожно мал, у других – выше, у женщин с агрессивными раками риск рецидива очень высок.
РМЖ сегодня не считается одной большой болезнью, а скорее семейством злокачественных новообразований, которые различаются по профилю экспрессии генов на внутренние подтипы. От геномного подтипа зависит прогноз продолжительности безрецидивного периода и клинические закономерности появления рецидивов.
- Люминальные раки A и B (гормонозависимые с разным профилем пролиферативной активности ki67) имеют не очень высокую тенденцию к рецидиву, однако она сохраняется в течение длительного времени (20 лет или более). Большинство рецидивов таких гормоночувствительных раков выявляются через 5 лет и более после постановки диагноза. Чаще всего это метастазы в кости.
- HER2-позитивные и базальные подтипы чаще всего ассоциированы2 с ранними рецидивами (в основном в течение первых 5 лет после постановки диагноза), характеризуются более высокой частотой висцеральных метастазов (печень, легкие и другие внутренние органы и ткани), предрасположенностью к метастазам в головной мозг и более низкой вероятностью метастазирования в кости.
Какие бывают рецидивы
Рак молочной железы может рецидивировать местно, в региональные зоны и/или в отдаленные органы. Все эти процессы называются рецидивами или прогрессированием заболевания. Но прогнозы у этих процессов разные, лечение тоже отличается.
Локальный рецидив определяется как повторное появление рака в области рубца, на коже грудной стенки или в оставшейся части груди после органосохранной операции или радикальной мастэктомии.
Региональный рецидив обозначает опухоль, поражающую региональные лимфатические узлы на стороне операции: подмышечные, надключичные, подключичные, парастернальные лимфоузлы.
Термины «локорегиональный» или «местно-распространенный рецидив» используются для обозначения вновь возникшей опухоли непосредственно в молочной железе или грудной стенке на стороне поражения, либо в региональных лимфоузлах также на стороне поражения, в отличие от отдаленных метастазов, которые локализуются в контрлатеральной молочной железе (не в той, где была первичная опухоль) или в любом другом висцеральном органе, тканях, костях, головном мозге.
По статистики большинство рецидивов РМЖ происходят в течение первых 5 лет после постановки диагноза, особенно при трижды негативном РМЖ. Тем не менее, некоторые рецидивы могут возникнуть гораздо позже, например, при гормонозависимом раке, с HER2-отрицательным фенотипом, которые, как правило, ведут себя латентно (если метастазы возникают, то отсроченно, спустя годы).
Местный рецидив после органосохранной операции
Частота и время возникновения локального рецидива, а также картина самого прогрессирования различаются после органосохранной операции и мастэктомии. Важно отличать новые виды рака от истинных рецидивов, так как это может повлиять на подход к лечению.
Согласно современным исследованиям3, частота развития местного рецидива после органосохранной операции (радикальной или секторальной резекции) колеблется в диапазоне от 2,5 до 5,5%.
Если РМЖ рецидивирует, то чаще всего это происходит4 через 2-3 года в случаях одной лишь мастэктомии (без адъювантной терапии), через 3-4 года после органосохранной терапии с адъювантной лучевой терапией и через 5-7 лет, если проводилась системная адъювантная терапия. Важное значение имеют различия в биологии опухоли, которые и приводят к решению в пользу органосохранных операций либо мастэктомии.
Локальный рецидив после органосохранных операций может быть либо инвазивным, либо раком in situ (DCIS). У пациентов, которые изначально лечились от инвазивного заболевания, более 80% локорегиональных рецидивов являются именно инвазивными раками; остальные – DCIS. Примерно у 1/3 пациентов, первоначально пролеченных от DCIS рецидивы проявляются5 инвазивным заболеванием, в то время как остальные имеют рецидив DCIS.
Примерно 75% местных рецидивов после органосохранных операций клинически изолированы (определяются в груди), от 5 до 15% рецидивов диагностируют6 с одновременным региональным рецидивом в лимфоузлах, а еще от 5 до 15% имеют отдаленные метастазы.
Пациенты с поздними рецидивами имеют более благоприятный прогноз, чем пациенты с ранними рецидивами. Это было показано в исследовании7, в котором участвовали более, чем 3500 пациенток с очень поздним или очень ранним рецидивом (≥10 лет и <10 лет от первичной диагностики).
Метастатазы – рецидивы в отдаленные органы
Чаще рецидивы обнаруживают в грудной стенке, в подмышечных или надключикулярных лимфатических узлах, но глобально рак молочной железы может метастазировать почти в каждый орган тела, даже в кишку, глаз или пятку.
Наиболее частыми местами расположения метастазов являются кости, печень и легкие. Примерно у 50-75% пациентов в первый раз метастазируют в один орган (только кости или только легкие или только плеврит или только печень); у остальных будет развиваться8 диффузное метастатическое заболевание. Менее 5% пациентов получат первичные метастазы в ЦНС в качестве манифестации метастатического заболевания, чаще это происходит при HER2-позитивных и базальноподобных подтипах при трижды негативном раке, а также при наследственных раках.
Вторая первичная опухоль молочной железы
Наличие в анамнезе инвазивного рака или рака in situ увеличивает риск развития инвазивного рака молочной железы в контралатеральной (другой) груди, хотя этот риск уменьшается с более эффективным адъювантным системным лечением, которое уменьшает как рецидивы, так и появление9 новых видов рака молочной железы.
Например, в одном наблюдательном исследовании10, в котором приняли участие почти 420 000 женщин, более ≥1 года в ремиссии после первичного диагноза одностороннего инвазивного рака молочной железы, у пациенток с раком молочной железы был примерно в два раза больший риск развития рака в контралатеральной груди по сравнению с ожидаемым в общей популяции. 5-летняя общая заболеваемость контралатеральным раком молочной железы варьировалась от 1% у молодых женщин (в возрасте <50 лет) с первой ER-позитивной опухолью до 1,9% у молодых женщин с первой ER-негативной опухолью.
В одном из исследований11 риски среди людей с гормон-положительным РМЖ составляли примерно 0,2% в год в течение первых 5 лет после постановки диагноза (во время адъювантной эндокринной терапии), 0,5% в год в течение последующих 5 лет (после эндокринного лечения) и где-то между этими оценками в течение следующих 5-10 лет.
В условиях наличия семейной истории РМЖ возрастает риск развития контрлатерального РМЖ. Например, в исследовании12 случай-контроль женщин с контрлатеральным РМЖ, сопоставленных с женщинами с односторонним раком молочной железы в качестве контрольной группы, наличие родственника первой степени с раком молочной железы увеличило риск развития контрлатерального РМЖ почти в 2 раза. Риски были еще больше увеличены, если у родственника рак был диагностирован в возрасте <40 лет.
Для женщин с известной генетической предрасположенностью риск рецидивов намного выше, если не проведено превентивных мероприятий. Пожизненный риск второго первичного рака молочной железы достигает13 65% для носителей мутации BRCA1 восприимчивости к раку молочной железы и 50% для носителей мутации BRCA2 .
Значительное количество вторых раков молочной железы происходит через 5 лет, что требует долгосрочного наблюдения для всех женщин с раком молочной железы в анамнезе. Это особенно верно для гормон-позитивного рака молочной железы, который может рецидивировать через 20 лет и более после первичного диагноза.
Ограниченные данные свидетельствуют о небольшом избытке контрлатерального рака после лучевой терапии молочной железы и грудной стенки по сравнению с необлученными пациентами, однако эти данные статистически значимы лишь для женщин старше 50 лет, но не для молодых женщин.
Напротив, другие данные14 свидетельствуют о том, что риск может быть выше у более молодых женщин при лечении.
Лечение
Рецидивы как локорегиональные, так и метастатические, лечат в зависимости от молекулярно-биологического подтипа опухоли, опираясь на клинические рекомендации.
В случае локорегионального рецидива хирургический подход зависит от первоначальной операции и от того, использовалось ли облучение.
В целом, для женщин, которые ранее лечились по схеме «резекция + облучение» и заполучили изолированный операбельный локорегиональный рецидив, следует выбирать мастэктомию, потому что дальнейшее лучевое лечение, как правило, не снижает риск другого локального рецидива, но добавляет побочных эффектов. Тем не менее, существует интерес хирургов к лечению избранных пациентов во второй раз также органосохранной операцией. Это стоит обсуждать врачу и пациентке и принимать решение совместно, опираясь на риски и желание пациентки.
Для женщин, которые ранее не получали лучевую терапию, и для тех, кто получил неполный курс облучения молочной железы, повторное органосохранное иссечение может быть уместным.
Напротив, локальный рецидив после мастэктомии обычно проявляется в виде опухоли на грудной стенке, региональных узлах (т.е. над-, подключичных или подмышечных областях) или в коже. Лечение обычно включает в себя иссечение, а также, возможно, лучевая терапия (если ее не проводили ранее) и системную терапию (включая химиотерапию и эндокринную терапию).
Важные моменты:
- Системная терапия (химиотерапия, таргетная и гормонотерапия) может снизить риск рецидива после успешного хирургического или лучевого лечения локорегионального рецидива без метастазов.
- Добавление химиотерапии к эндокринной терапии у пациентов с эстроген-рецептором (ER)-положительным заболеванием лучше осуществлять после пробной гормонотерапии. «Тестовый» курс гормонотерапии у больных первично операбельным люминальным HER2-негативным РМЖ в постменопаузе помогает избежать перелечивания, когда химиотерапии можно избежать.
Больным в менопаузе с первично операбельным (T1–3N0–1 стадии) люминальным HER2-негативным РМЖ при планировании на первом этапе хирургического лечения на период выполнения предоперационных обследований и подготовки к операции может быть назначен короткий (в течение 2–3 недель) «тестовый» курс эндокринной терапии ингибиторами ароматазы или антиэстрогена. Определение Ki67 в динамике (в материале биопсии и в послеоперационном материале первичной опухоли после «тестового» курса предоперационной гормонотерапии) является дополнительным фактором прогноза и предсказывающим фактором чувствительности к гормонотерапии.
Клинически значимым является уровень Ki67 в послеоперационном материале < 10%, что позволяет отнести данный клинический случай к прогностически благоприятному и при отсутствии факторов неблагоприятного прогноза (G3, N2) отказаться от адъювантной химиотерапии в пользу адъювантной гормонотерапии. Уровень Ki67 в послеоперационном материале > 30% свидетельствует о менее благоприятном прогнозе и меньшей чувствительности к гормонотерапии и является аргументом в пользу назначения адъювантной химиотерапии, особенно при наличии других факторов неблагоприятного прогноза (G3, N+). Уровень Ki67 в послеоперационном материале от 10% до 30% имеет неопределенное прогностическое значение, и решение вопроса о назначении адъювантной ХТ должно приниматься на основании стандартных клинико-морфологических признаков. Перед началом «тестового» курса ГТ должно быть проведено полноценное клинико-лабораторное обследование, в том числе биопсия опухоли с гистологическим исследованием и определением РЭ, РП, HER2 и Ki67.
Наблюдение
Пациенты с РМЖ в анамнезе должны проходить регулярную маммографию и оценку поздних побочных эффектов, связанных с лечением. Магнитно-резонансная томография молочной железы в плане рутинного наблюдения не должна выполняться регулярно, за исключением отдельных подгрупп высокого риска.
Выводы
Рецидив можно рассматривать как новую болезнь, лечить и строить новые прогнозы. Получать новость про рецидив заболевания – самое трудное после первого известия о раке. Страх рецидива – самый распространенный у онкопациентов. Справиться с ним помогают психологи и онкопсихологи.
11217853/RIB/dig/06.24